靶向PCSK9基因，真能一勞永逸降血脂？

近日，國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了一項(xiàng)新的研究，科研人員設(shè)計(jì)了一種靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（又稱“PCSK9”）基因的“表觀遺傳編輯器”（以下簡稱“PCSK9-EE”），在轉(zhuǎn)基因小鼠和食蟹猴實(shí)驗(yàn)中，PCSK9-EE可以大幅度、持續(xù)性地降低小鼠和食蟹猴體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇的濃度。

低密度脂蛋白膽固醇指數(shù)高是高血脂病的重要病理表現(xiàn)。該成果一經(jīng)發(fā)布便引發(fā)廣泛關(guān)注。描述其效果的“大幅度”“持續(xù)性”等關(guān)鍵詞讓不少網(wǎng)友認(rèn)為PCSK9-EE有望讓高血脂患者實(shí)現(xiàn)“終生降脂”。

那么，PCSK9-EE降低低密度脂蛋白膽固醇的原理是什么？對高血脂患者來說，PCSK9-EE真能實(shí)現(xiàn)持久降脂嗎？對此，科技日報(bào)記者采訪了相關(guān)專家。

人類健康“頭號殺手”

冠心病、心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病已經(jīng)成為人類健康的“頭號殺手”，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多“四高一多”的特點(diǎn)。其中，低密度脂蛋白膽固醇水平升高造成的血脂異常與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

“低密度脂蛋白膽固醇俗稱‘壞膽固醇’。其在血管壁內(nèi)沉積后，會(huì)形成脂質(zhì)斑塊，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血管腔狹窄。動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的最大誘因之一。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心臟重癥主任醫(yī)師、美國約翰霍普金斯醫(yī)院訪問學(xué)者劉紅告訴記者。

國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報(bào)告2023》顯示，在血脂異常的各種表現(xiàn)形式中，低密度脂蛋白膽固醇水平升高導(dǎo)致全球死亡和傷殘壽命損失從1990年的第14位危險(xiǎn)因素升至2019年的第8位。在我國，這一趨勢更為突出，由第15位危險(xiǎn)因素升至第6位。

多位專家指出，造成低密度脂蛋白膽固醇水平升高的因素很多，不良生活方式、疾病都可能促使低密度脂蛋白膽固醇合成增加或代謝減緩。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管內(nèi)科主治醫(yī)師施雪斐說：“高膽固醇、高脂肪飲食攝入過多，運(yùn)動(dòng)量不足，長期大量吸煙、過量飲酒等不良生活方式是導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇偏高的重要原因之一。這會(huì)干擾脂質(zhì)代謝平衡，造成低密度脂蛋白膽固醇水平上升。此外，家族遺傳、藥物干擾等都可能會(huì)造成低密度脂蛋白膽固醇濃度異常。”

劉紅補(bǔ)充道：“年齡增長、女性絕經(jīng)后雌激素下降，以及長期壓力過大、睡眠不足等都可能干擾脂質(zhì)代謝、導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇水平上升。”這些因素將引發(fā)血脂異常，增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

針對PCSK9靶點(diǎn)設(shè)計(jì)

目前，市面上的傳統(tǒng)降血脂藥物主要是他汀類藥物，適用于家族性高膽固醇血癥患者、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群及他汀藥物不耐受患者等。“但這些藥物存在明顯局限。例如，部分患者治療后低密度脂蛋白膽固醇水平仍未達(dá)標(biāo)，以及可能引發(fā)肌肉疼痛、肝酶升高等不良反應(yīng)。”劉紅說。

相較于傳統(tǒng)的藥物，近年來出現(xiàn)的一種新型藥物——PCSK9抑制劑在降血脂方面展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。“PCSK9作為一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)，這個(gè)治療靶點(diǎn)在膽固醇代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。PCSK9抑制劑能通過影響低密度脂蛋白膽固醇的代謝和清除，顯著降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)被證明是非常關(guān)鍵和安全的。”劉紅表示，目前我國有很多臨床應(yīng)用的PCSK9抑制劑類藥物，包括每兩周或每月給藥一次的依洛尤單抗，單次注射可維持半年的靶向PCSK9小干擾核酸藥物英克司蘭鈉注射液（Inclisran）等。

PSCK9-EE可通過表觀遺傳修飾DNA甲基化而非直接切割DNA，沉默肝臟中PCSK9基因的表達(dá)，從而降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平。

施雪斐表示，從研究結(jié)果可以看出，在轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，單次給予PCSK9-EE后，幾乎能完全抑制小鼠血液循環(huán)中的PCSK9水平，且這種抑制效果至少可持續(xù)1年，同時(shí)降低血漿膽固醇水平；在食蟹猴實(shí)驗(yàn)中，單次輸注優(yōu)化后的PCSK9-EE新版本，食蟹猴體內(nèi)PCSK9蛋白水平迅速下降約90%，低密度脂蛋白膽固醇水平最高降幅可達(dá)約70%，效果能維持至少3個(gè)月。

“這表明，PCSK9-EE作用持久、安全性較好且具有可逆性。”施雪斐說，PCSK9-EE在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出長效性，一次給藥后效果能維持較長時(shí)間。同時(shí)，PCSK9-EE不改變DNA序列，避免了傳統(tǒng)基因編輯技術(shù)因產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂而導(dǎo)致的染色體異常等潛在基因毒性風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還通過設(shè)計(jì)表觀遺傳激活劑，使之前沉默的PCSK9基因重新激活，恢復(fù)血漿PCSK9水平，這是傳統(tǒng)藥物不具備的特性。

“終生降脂”言之過早

盡管PCSK9-EE在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出優(yōu)異的降低低密度脂蛋白膽固醇水平的效果，但其尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在人體中的療效持久性、降血脂幅度以及安全性等方面有待進(jìn)一步深入研究和驗(yàn)證。

針對網(wǎng)絡(luò)上的PCSK9-EE可實(shí)現(xiàn)“終生降脂”這一說法，劉紅表示，實(shí)現(xiàn)“終生降脂”有點(diǎn)言過其實(shí)，更為準(zhǔn)確的說法是，PCSK9-EE在更長時(shí)間通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平，實(shí)現(xiàn)持續(xù)降血脂方面取得了突破。“此項(xiàng)新研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論是否能在人類患者身上復(fù)現(xiàn)，還需進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。因此，目前PCSK9-EE的臨床收益尚不明確。”她說。

“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能簡單類推到人類。目前無法確定PCSK9-EE能否實(shí)現(xiàn)終生降血脂。”施雪斐表示，即使PCSK9-EE可以大幅且持續(xù)地降低低密度脂蛋白膽固醇的濃度，但其真正的適用人群也尚不明確。她解釋說，從理論上講，PCSK9-EE適合高膽固醇血癥患者，尤其是那些對傳統(tǒng)降血脂藥物依從性差，難以堅(jiān)持長期、規(guī)律服藥的患者；也適用于希望通過較少給藥次數(shù)達(dá)到降血脂目的的人群。不過，PCSK9-EE在完成全面臨床試驗(yàn)，充分明確其安全性和有效性之前，還無法精準(zhǔn)確定具體的適用人群范圍。

此外，PCSK9-EE可能還存在一定風(fēng)險(xiǎn)。施雪斐說：“在食蟹猴實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到食蟹猴肝酶升高的現(xiàn)象。雖然這種情況在短期內(nèi)恢復(fù)了正常，但長期使用是否對人類肝臟等器官存在潛在損害尚不清楚。盡管目前檢測到的脫靶效應(yīng)未引起顯著基因表達(dá)變化，但不能完全排除在長期積累或特殊情況下產(chǎn)生不良影響的可能性。”

施雪斐表示，這項(xiàng)研究標(biāo)志著降血脂治療從“長期控制”邁向“一次性治愈”，但臨床轉(zhuǎn)化仍需時(shí)間，在此之前需完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)及審批流程。因此，在為這項(xiàng)技術(shù)歡呼的同時(shí)，人們也需要保持理性期待。